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01 脂质体纳米颗粒（LNP）

﷽ 磷脂在水性溶剂中易呈现封闭的双分子层，形成纳米尺度（20-200 nm）的颗粒，即脂质体纳米颗粒。LNP由阳离子脂质、胆固醇、辅助磷脂和聚乙二醇化磷脂四部分组成，其中阳离子脂质包含带铵根的亲水端，可在酸性环境中结合氢离子带正电，通过静电吸附作用将药物分子包括在LNP中。在LNP被细胞内吞进入内含体后，阳离子脂质可发生电离，破坏内含体膜以实现药物分子逃逸。在静脉注射后，LNP倾向于在肝脏积聚。通过在LNP表面修饰特异性配体，有望调控药物分子的靶向递送。

♔Physiological barriers for lipid nanoparticle–mRNA (LNP–mRNA) formulations post systemic and local delivery. ^[2]

更有趣的是，研究发现，通过调整脂质的成分也可以将药物精准递送到靶向位点。比如，美国德州大学西南医学中心的Daniel J. Siegwart课题组发现[3]，通过添加称为“SORT”（selective organ targeting）分子的成分，可调控LNP在体内的器官靶向特性，实现除肝脏外对肺部、肾脏、脾脏甚至上皮和免疫细胞的靶向递送。

脂质体制剂最早在1995年即被FDA批准用于多柔比星的递送，自此脂质体载体一直处于发展中，直到在新冠疫情中LNP在mRNA疫苗研究中大放异彩，脂质体载体才站在递送技术研究的风头浪尖上。作为核酸药物递送的理想载体，LNP不仅在mRNA，也在反义寡核苷酸（ASO）和siRNA递送中占据重要地位。随着LNP靶向递送技术的不断进步，以及核酸药物关注度的提高，LNP无疑是未来药物递送载体的重要组成部分。

02 N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）技术

GalNAc技术是一种基于特定化学修饰的靶向递送技术，主要用于小核酸药物。其原理是，GalNAc对于去唾液酸糖蛋白（ASGPR）有高亲和性，ASGPR主要表达在肝实质细胞表面。因此，通过在小核酸分子上偶联GalNAc，有助于其靶向结合在肝细胞上，随后在内吞作用下GalNAc核酸偶联物被肝细胞摄取，实现高度的肝靶向特异性递送。

GalNAc/ASGPR-Mediated Oligonucleotide Delivery to Hepatocytes^[4]

🤡 GalNAc递送技木已使用于多种多样肝靶向治疗治疗性药品核酸性药品的递送，其特点涉及可顺利通过肉里皮下注射给药、的反应法定期限长、肝靶向治疗治疗性药品活性聊天强、毒副的反应小等。该的方式现今仅在小核酸性药品特别是是siRNA的递送上好使武之岛，有时候基于ASGPR理解只只限肝实际上皮细胞表皮，故而，该的方式的脏器靶向治疗治疗性药品活性聊天由于苛刻限止。但对吧扰乱GalNAc技木在核酸性药品的递送上饰演者关键所在主演。

03 外泌体（exosome）

外泌体来源于内含体，是由多泡体（MVB）与细胞膜融合后释放到胞外的膜状囊泡小体，直径在40-120 nm之间。作为内源性的纳米载体，外泌体免疫原性较低，安全性高。外泌体具有磷脂双分子层结构，在外泌体表面分布有多肽，可设计为与靶细胞上受体特异性结合，从而加速外泌体在靶标位点的富集。在体内，外泌体在细胞远程通讯中扮演重要角色，其可以通过体内循环穿梭于细胞和组织之间，甚至具有可穿越屏障，包括细胞质膜、血脑屏障等的特性。穿过血脑屏障意味着外泌体可进行中枢神经系统的给药研究，有望用于帕金森疾病、恶性胶质瘤等疑难疾病的临床试验中。此外，外泌体具有亲水性内核，能有效装载可溶药物，包括核酸、脂质、小分子、重组蛋白等。

♋Exosome formation and release from the endosomal pathway[5]

ꦚ 外泌体的选用这个领域留存深层次限制，之中要点状况如外泌体的出产量暂时无法拥有工业园化的标准。普通喂乳宠物细胞系带来的外泌体个数较低，有时候外泌体的纯化留存难题。但思考到外泌体诱惑的选用这个领域未来趋势，对德泌体的转换钻研一支是这个领域中的网络热点。比如说，这些集团开发技术设备了可对德泌体做建设工程化处理的技术设备网络平台，以实现目标靶向疗法性的药递送。

04 核酸纳米载体

核酸纳米载体是指以核酸分子（DNA或RNA）为材料，通过设计核酸序列指导核酸分子自组装为二维或三维的纳米结构，作为药物递送载体的技术。

由于核酸分子的免疫原性低、可设计性强、化学可修饰性强、自身可成药等优点，核酸纳米载体在前沿研究领域广受关注。理论上说，任何药物分子只要和核酸能够偶联，即可采用核酸纳米载体进行递送，包括小分子、蛋白质、多肽等。尤其是在核酸药物的递送中，核酸纳米载体更具有得天独厚的优势。核酸自组装结构一般包括DNA瓦块和DNA折纸，前者由短链相互杂交而成，后者由数百条短链辅助折叠一条长链形成[6]。由于空间大、产率高且易于设计，DNA折纸已被广泛用于小分子或大分子药物的递送研究。此外，通过设计DNA折纸的形状也能对细胞内吞进行有效调控。目前，DNA折纸药物递送的研究主要集中在化疗药物、核酸药物上，通过在折纸上修饰适配体或叶酸分子等，用于肿瘤等疾病的研究。

Schematic illustration of the construction of the tumour antigen peptide/CpG loop/dsRNA-co-loaded robotic nanostructure by DNA origami ^[7]

✨ 值得一看提前准备的是，除开自安装微米技术媒介外，圆球状核酸，何时核酸原子核安装在微米技术粒子束界面生成的三维图球状设计，相同在制剂递送范围获取了用途，其在药学治愈科学研究上的进度或是已超了自安装微米技术媒介。圆球状核酸专利人Mirkin硕士生导师建设的我司已开展业务了对于恶劣胶质瘤的药学治愈实验报告，所采用圆球状核酸内容的核酸制剂超越血脑防御系统，主要用于良性肿瘤治愈[8]。未來，核酸微米技术媒介仰仗很多的用途画面和可以控制性强的特征 ，具有着难以估量的整个市场未来。

Schematic of NU-0129, a Bcl2L12-targeting, siRNA-based SNA (spherical nucleic acid) ^[8]

规范论文
[1]   A. M. Vargason, A. C. Anselmo, S. Mitragotri, Nature Biomedical Engineering 2021, 5, 951-967
[2]  Hou, Xucheng, et al. "Lipid nanoparticles for mRNA delivery." Nature Reviews Materials 6.12 (2021): 1078-1094.
[3]  Q. Cheng, T. Wei, L. Farbiak, L. T. Johnson, S. A. Dilliard, D. J. Siegwart, Nat Nanotechnol 2020.
[4]  Huang, Yuanyu. "Preclinical and clinical advances of GalNAc-decorated nucleic acid therapeutics." Molecular Therapy-Nucleic Acids 6 (2017: 116-132.
[5]  Wang, Jin, Derek Chen, and Emmanuel A. Ho. "Challenges in the development and establishment of exosome-based drug delivery systems." Journal of Controlled Release 329 (2021): 894-906.
[6]  N. C. Seeman, Nature 2003, 421, 427-431.
🧔 [7]  S. Liu, Q. Jiang, X. Zhao, R. Zhao, Y. Wang, Y. Wang, J. Liu, Y. Shang, S. Zhao, T. Wu, A DNA nanodevice-based vaccine for cancer immunotherapy, Nat. Mater. 20 (2021) 421–430.

ℱ [8]  Kumthekar, Priya, et al. "A first-in-human phase 0 clinical study of RNA interference–based spherical nucleic acids in patients with recurrent glioblastoma." Science translational medicine 13.584 (2021): eabb3945.

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