中國当地PD-1内容中第一次以口頭報告行驶在ASCO一線肝癌領域品牌发布。
ꦜ 新藥研發高風險、高放进，仍然有許多不懼困難的研究者，也正因為有他們在阴暗裏找寻，就能讓越來群体越多的鲜亮漸漸照進現實，從無到有，從0到1，在荊棘叢里走出一條之路。
2020年6月3-7日，市场上規模最主要、學術平均水平上限、最具權威的臨床腫瘤會議——美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會按时召開。什么值得關注的是，一項由國內藥企復宏漢霖自主学习研發的斯魯利單抗（H藥）國際多平台III期臨床試驗在ASCO年會進行口頭報告，這也是中國本土化PD-1第三次以口頭報告表现形式在ASCO一線肺腺癌領域红毯秀。
惊艳亮相ASCO年會，在O藥、K藥紛紛折戟的適應症上，H藥憑什麼脫穎而出？它的硬核是什麼？國內新藥研發靶點聚集、內卷嚴重，就有真正意义上的Fisrt-in-class、Best-in-class藥物才会走得更遠，启航潮興起，品牌汽车藥企開始走出國際化，所以國際化並非这么会，FDA等内地監管機構審批程序、国家政策不熟练掌握，又令許多藥企半途而返，可能是望而卻步。
在這一進程中，對於中國的Biotech、Biopharma等来说，该怎样制定出國內外臨床開發对策，该怎样做差旅费異化的國際多管理中心臨床论述，该怎样规避在國際化進程中「爆雷」等，就是門必修的國際化課程。一旦之前并没有夯實基礎，藥企們後續一系列的表推動出航計劃的埋头苦干也將可能性付諸東流。帶着這些疑問，整合行業痛點，我們此后採訪来到了復宏漢霖總裁朱俊老兄。
復宏漢霖總裁朱俊女士
𒉰 據介紹，ASTRUM-005分析是首個由中國分析者牽頭開展的針對廣泛期小細胞肺腺癌的最多規模PD-1可抑制劑的國際多中央臨床分析，中国114個分析中央的受試者參加了篩選，入組了超過31.5%高加索人種。
從具體數據來看，到202半年4月22日，本探讨共入組585名优秀的病号（斯魯利單抗組，n=389；开导的话语劑組，n=196），中位隨訪時間為12.3個月。斯魯利單抗組和开导的话语劑組的中位OS分別為15.4個月（95% CI 13.3–NE）和10.9個月（95% CI 10.0–14.3），風險比（HR）為0.63（95% CI 0.49–0.82；p<0.001）。兩組的24個月總生活工作率分別為43.1%和7.9%。斯魯利單抗組及开导的话语劑組經獨立摄像評估委員會（IRRC）依據RECIST v1.1評估的中位PFS分別為5.7和4.3個月（HR 0.48，95% CI 0.38–0.59）。IRRC依據RECIST v1.1評估的ORR（80.2% vs.70.4%）及DOR（中位DOR，5.6 vs.3.2個月）也能够觀察到療效的增强。
兩個試驗組分別有129（33.2%）及54（27.6%）名人發生三級及综上所述與斯魯利單抗或鼓励劑相關的治療相關无良惨案（TRAEs）。斯魯利單抗組的天然免疫相關无良惨案（irAEs）發生率較鼓励劑組高，且與已獲批的PD-1/PD-L1單抗类似的。
在開發小細胞肝癌患者藥物里，臨床試驗數據中的OS和PFS等到底能不能拥有統計學意義非常重要。都是可以发现，斯魯利單抗聯合化療一線治療廣泛期小細胞肝癌患者的中位總荒岛发展可達15.4個月，中位PFS為5.7個月，總人群当有效降低窒息死亡風險達37%，2年總荒岛发展率都是可以達到43.1%，一般拉開了與現有治療SCLC藥物之間的收入差距。
從非小细胞肝癌發病率來看，小細胞非小细胞肝癌（SCLC）發病率相對於非小細胞癌（NSCLC）的發病率比較低，約佔非小细胞肝癌發病率的15%~20%。不过在治療上，小細胞非小细胞肝癌可選擇的治療计划遠远不如非小細胞非小细胞肝癌，數10年來SCLC的治療方式鮮有打破。
SCLC就是種難治、預後差的肺腺癌，其特徵是快生長和初期擴散，絕很多數爱美者在診斷時已經處於IV期或廣泛期（ES），ES-SCLC約佔小細胞肺腺癌的60%~70%，其平均值５年存在率僅為2%。該病具备着侵襲性強、急病進展快、初期出現遠處轉移、死忙率高级特點。
在PD-(L)1开始之前，依託泊苷聯合鉑類（EP）直是ES-SCLC一線治療的標準设计方案，使用一線化療的胆襄癌病人，中位OS僅為8~10個月。
到目前为止已經獲批用於SCLC的免役治療藥物只能是兩款進口PD-L1控制劑，分別是度伐利尤單抗（I藥）和阿替利珠單抗（T藥）。數據顯示，在阿替利珠單抗的IMpower133和度伐利尤單抗的CASPIAN调查里，同為4周期长化療聯合PD-L1單抗的實驗組，這兩個调查中的PFS和OS數據均无比高度，PFS分別為5.2和5.1個月，OS分別為12.3和12.9個月。
在这些兩項科研中，免疫系统聯合化療組的OS均為在一年的样子，相較於單純化療，OS的延長上升时间僅2個月。橫向對比科研數據，斯魯利單抗較單純化療組的OS延長上升时间明顯優於阿替利珠單抗和度伐利尤單抗。在兩年生存游戏下载游戏下载率上，已发售PD-L1產品概在20%的样子，而同比增长率行于，復宏漢霖的斯魯利單抗幾乎將兩年生存游戏下载游戏下载率翻了一大倍。
對於ES-SCLC來說，H藥的ASTRUM-005论述最大程度突破点之四是时需將的疾病兩年环境率跨過40%，兩年時間能能把難治的腫瘤朝慢病化服务管理，多加來的時間也讓後續治療多了太多或者。
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而對於外力關心的臨床試驗設計部分，朱俊解釋，ASTRUM-005论述並不討巧之處。在整個臨床試驗設計上，H藥的ASTRUM-005和阿替利珠單抗的IMpower133設計差值不够多，属于入組病员，病進展之後進行抗体跨線治療等。
2015年3月，根據針對SCLC的I/II期CheckMate-032試驗結果的總有用率（ORR；12%）和中位有用率（DOR；17.9個月），FDA获得许可Opdivo从而治療介绍過鉑類藥化学療甚至一次介绍過一種其他療法後症状進展的小細胞肺腺癌病患者。显然好景不長，在Opdivo獲得减速获得许可纳斯达克上市的三個月後，Opdivo二線治療小細胞肺腺癌的CheckMate-331、CheckMate-451兩項III期臨床試驗相繼公布失敗。
2021年6月，FDA基於來自KEYNOTE-158（隊列G）和KEYNOTE-028（隊列C1）腫瘤應答率和應答更久性數據，速度特批Keytruda成功什么时候上市。該適應症的持續批準將取決於Keytruda的成功什么时候上市後条件，即通過總求生期（OS）來確定其優越性。不過，在2O2O3月，默沙東宣佈Keytruda針對該適應症的III期驗證性实验（KEYNOTE-604）達到無進展求生期的雙重包括終點其中之一，但都没有達到OS的另外一个個包括終點。
由於既往PD-1抑制劑治療SCLC的臨床試驗都出現了失敗，對於PD-1抑制劑是否能夠解決SCLC的治療問題，許多學者都存在疑問。如有業內人士提出，從理論上來說，PD-L1主要表達在腫瘤細胞表面，而PD-1主要在T細胞上表達。基於現有的臨床數據，PD-1抑制劑在NSCLC中表現更佳，而在SCLC中不理想。
直到復宏漢霖的H藥國際多中心III期臨床研究ASTRUM-005的出現，很多患者顯示出良好療效，部分患者甚至維持治療接近2年，這一結果無疑是振奮人心的。而且，該藥整體的安全性也較好。
现在國內外已发行PD-1调节劑不勝枚舉，想要得到從眾同類產品中脫穎而出，必然须得有特別之處或創新。從藥理性能指标上來看，一項斯魯利單抗的基礎钻研顯示，斯魯利單抗极具結構穩定、抗體依賴的細胞毒素意义（ADCC）和補體依賴的細胞毒素意义（CDC）效應弱、有必然抗體依賴性細胞变异（ADCP）效應、結合表位面積大、親和力高、解離慢、抑瘤渗透性強、免疫检测原性低等特點。
憑藉着好優異的臨床試驗表現，H藥針對ES-SCLC的主板上市註冊申請（NDA）已於4月獲國家藥監局业务办理，极可能成為全球最大首個一線治療SCLC的抗PD-1單抗。
H藥聯合化療近两年来也被《2022 CSCO小細胞1.肺癌診療指引》推薦作為ES-SCLC一線療法，獲得了權威認可。
如今，H藥就有首個MSI-H實體瘤適應症獲批在先，另有ES-SCLC和sqNSCLC兩個適應症纳斯达克出现申請獲得中國藥監局授理。显然，H藥用於SCLC的治療也獲得美國FDA授与的孤兒藥資格認定，復宏漢霖計劃於2023年在歐盟遞交H藥針對ES-SCLC適應症的纳斯达克出现註冊申請。
作為廣譜治疗癌症藥，H藥也在持續发展壮大臨床周边還未被滿足的市场需求，在互补性期小細胞肺腺癌（LS-SCLC）細分領域上，斯魯利單抗聯合化療数据同步放療的國際多主3期臨床研发方案也在進行中；在mCRC上，斯魯利單抗聯合HLX04（重組抗VEGF人源化單克隆抗體）聯合化療（XELOX），一線治療轉移性結直腸癌（mCRC）自身的隨機、雙盲、多主、II/III期臨床研发方案也在開展......
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在高度範圍內，斯魯利單抗正处于一起開展多項免疫细胞聯合療法臨床試驗，廣泛覆蓋肺肿瘤、食管癌、頭頸癌、胃溃疡和肝癌等高發大瘤種。
「新藥研發，要從欧洲視野出發」
近年來，越來越多如ASTRUM-005這類由中國研究者牽頭的國際多中心臨床試驗出現在大家面前，這意味着中國研究者是有能力去做國際多中心臨床試驗，而且在肺癌等領域的研究程度並不遜色於其它國家。
朱俊指出，對於中國的Biotech、Biopharma來說，如果只做中國臨床，也只會把自己的路子走窄。而開發創新藥，尤其是生物藥，必須要站在全球視角上去制定臨床開發策略，這樣才能做出真正能解決臨床痛點的藥物，也才能對行業產生一定的影響，推動製藥進展。
反觀之，國內創新藥當前的開發現狀——靶點重複、同質化，內卷嚴重，造成了不少資源浪費，想要避開這些，國內創新藥企們也必須得立足全球市場，走國際化、差異化路線。
這就不得不面臨着制定一份能「拿得出手」的臨床開發策略，差異化國際多中心臨床試驗，具體如試驗開展國家、臨床試驗中心及入組人群等方面的抉擇。
對此，朱俊分享道，首先，如果僅用中國臨床試驗的經驗和思路去申請國際多中心臨床試驗(MRCT)可能並不是一個好的方式。評估一個研發項目是否有前景，一個非常重要的表現是看其是否能在成熟市場錄到病人；二是，藥企在進行新藥臨床試驗時一定要在美國、歐洲等地同步開展，產品本身應當具備國際市場競爭力；三是，要熟悉了解各個監管機構審評審批的共同標準，中國NMPA、美國FDA、歐盟EMA等之間對研究界值、臨床方案的要求都不盡相同。
國際多中心臨床試驗是新藥註冊數據的重要來源，創新藥能否成功在全球上市與之關係密切。在浩浩蕩蕩的國際化隊伍中，近期國內藥企如信達、和黃醫藥等旗下新藥都在赴美上市中遭遇一些挫折，FDA審批收緊，藥企出海並不容易。國產創新藥「闖關」頻繁受挫的背後，也進一步反映了做出優秀的、差異化的國際多中心臨床試驗的重要性，其中必定涉及到多種族病患的臨床研究、多中心數據、審查等。
另外，對於當前出海的企業來說，CMC（Chemical Manufacturing and Control）更是不可忽略的要素之一。今年5月9日，FDA發佈了新的指導草案，詳細說明了如何評估質量風險、不確定性來源和可能的緩解策略，包含產品質量評估需要確定申請人的CMC策略，在申請中指定的設施製造時，是否能始終如一地產生質量可接受的成品藥或生物製品。因此，企業需要有值得信賴的CMC質量的計劃。
新藥研發九死一生，成功的概率較低，可以說是一場建立在科學上的賭博。因此，在運營管理方面，朱俊建議，製藥企業內部更需具備有最完善的角色機制、討論機制、激勵機制，成熟的管理模塊等是公司勝出的關鍵，在抵抗高風險的創新藥研發過程中，絕非靠一人之力，而是團隊之間達到各個方面集體協作，這樣方能讓新藥研發成功的概率更高一些，再高一些。
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